發(fā)布時(shí)間：2021-09-16所屬分類：醫(yī)學(xué)論文瀏覽：1次
摘 要： [摘要]動脈管壁的細(xì)胞不斷受到因血液流動而產(chǎn)生的剪切力的作用，剪切力在動脈粥樣硬化的形成過程中扮演著舉足輕重的角色。位于血液和血管壁之間的內(nèi)皮細(xì)胞對血流剪切力有獨(dú)特的反應(yīng)，可以將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化病理進(jìn)程。內(nèi)皮功
[摘要]動脈管壁的細(xì)胞不斷受到因血液流動而產(chǎn)生的剪切力的作用，剪切力在動脈粥樣硬化的形成過程中扮演著舉足輕重的角色。位于血液和血管壁之間的內(nèi)皮細(xì)胞對血流剪切力有獨(dú)特的反應(yīng)，可以將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號，進(jìn)而影響動脈粥樣硬化病理進(jìn)程。內(nèi)皮功能不僅受生長因子、激素等生化物質(zhì)的調(diào)控，還受到血流剪切力等機(jī)械作用力的影響。在生理狀態(tài)下，剪切力可通過維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，病理剪切力則會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展。在不同的剪切力介導(dǎo)下，可以通過表觀遺傳學(xué)途徑或機(jī)械敏感性陽離子通道調(diào)控內(nèi)皮功能。因此，有必要了解異常剪切應(yīng)力如何影響各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以引起內(nèi)皮功能障礙及動脈粥樣硬化。中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化療效確切，具有不良反應(yīng)少，多靶點(diǎn)、多重機(jī)制發(fā)揮作用的特點(diǎn)，因此，越來越得到人們認(rèn)可。近年來，對流體剪切力介導(dǎo)下中藥復(fù)方和單味中藥提取物抗動脈粥樣硬化作用機(jī)制的認(rèn)識也逐步深入。該綜述將以內(nèi)皮功能為切入點(diǎn)，系統(tǒng)梳理剪切力對動脈粥樣硬化病理過程的影響及相關(guān)分子機(jī)制，并通過整理現(xiàn)有文獻(xiàn)，首次總結(jié)中藥抗剪切力損傷的最新研究進(jìn)展，闡明剪切力與內(nèi)皮功能、動脈粥樣硬化的相互關(guān)系及中藥的干預(yù)效應(yīng)，以期為動脈粥樣硬化的中醫(yī)臨床治療和病理機(jī)制研究提供理論依據(jù)。
[關(guān)鍵詞]動脈粥樣硬化(AS);剪切力;內(nèi)皮功能;中藥
根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，以冠心病和腦卒中為代表的動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)占中國居民疾病死亡原因的43%以上，居首位[1]。ASCVD的病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化(AS)。AS是慢性血管性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。在AS的形成過程中，血管壁剪切力的降低或升高、血流形態(tài)的變化、邊界層血流分離等血流動力學(xué)因素均與AS的發(fā)生密切相關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂是AS的始動因素[2]。越來越多的證據(jù)表明，剪切力在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)功能和隨后的AS斑塊形成方面具有不同的作用[3-4]。對剪切力的分子作用機(jī)制缺乏深入的了解，使得通過調(diào)節(jié)ECs功能抗動脈硬化新療法的開發(fā)備受阻礙。目前，西醫(yī)用來治療AS的藥物主要有他汀類調(diào)脂藥，抗血小板聚集藥，β-受體阻滯劑等，但這些藥物作用機(jī)制單一且不良反應(yīng)明顯。而中醫(yī)充分發(fā)揮從整體出發(fā)、辨證施治的優(yōu)勢，在防治AS方面卓有成效，加之其不良反應(yīng)少，通過多靶點(diǎn)、多重機(jī)制發(fā)揮作用的特點(diǎn)，越來越得到人們認(rèn)可。本文將以內(nèi)皮功能為切入點(diǎn)，系統(tǒng)梳理剪切力對AS病理過程的影響及相關(guān)分子機(jī)制，并通過整理現(xiàn)有文獻(xiàn)，首次總結(jié)中藥抗剪切力損傷的最新研究進(jìn)展，以期為AS的中醫(yī)臨床治療和病理機(jī)制研究提供理論依據(jù)。
1剪切力的生理功能
剪切力是作用于血管腔表面的摩擦阻力[5]，能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮的結(jié)構(gòu)和功能，與血管的發(fā)育、生理和病理過程密切相關(guān)。血管壁的細(xì)胞感知剪切力后進(jìn)行信號轉(zhuǎn)化，影響胚胎期血管發(fā)育及出生后和成年期的血管重塑，以優(yōu)化流向組織的血液，并確保血管壁的機(jī)械完整性。當(dāng)剪切力在生理范圍內(nèi)時(shí)，可以起到穩(wěn)定血管的作用[6-7]，誘導(dǎo)許多保護(hù)性信號通路和基因的表達(dá)，從而維持內(nèi)皮的正常生理功能。
2剪切力通過改變內(nèi)皮功能影響AS
2.1不同剪切力對內(nèi)皮功能的影響ECs是血管壁和血流之間的重要介質(zhì)，在剪切力作用下將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)信號，從而影響細(xì)胞功能和基因表達(dá)。血流模式?jīng)Q定剪切力的類型，不同剪切力作用于ECs產(chǎn)生不同的影響。
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通常情況下，單向穩(wěn)定層流一般發(fā)生在動脈的筆直處，產(chǎn)生層流剪切力(LSS)，大小為15~70dyn·cm-2[8-9]，該剪切力能使血管ECs的形態(tài)沿血液流動方向拉伸變長[10]。生理大小的LSS通過維持ECs的靜止?fàn)顟B(tài)，與流動方向?qū)R的方式提供抗炎和抗AS的作用，因此可以保持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)[5，11-13]。低剪切力通常發(fā)生在動脈血管狹窄部位的上游和彎曲部位的內(nèi)側(cè)壁，大小10~12dyn·cm-2，方向單一且呈周期性波動[14]。有體外研究表明，低剪切力使ECs不再沿流動方向排列，并激活多種炎癥事件，包括活性氧生成、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)活性增強(qiáng)以及募集白細(xì)胞的受體和細(xì)胞因子的表達(dá)[6]。在接受一段時(shí)間低剪切力作用后，血液流動方向復(fù)雜的動脈區(qū)域會導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和斑塊的局灶性分布[11]。渦流產(chǎn)生不規(guī)則且不均勻的振蕩剪切力(OSS)，主要發(fā)生在動脈的分叉、分支處，動脈血管狹窄部位的下游和冠狀動脈彎曲段的內(nèi)面，是導(dǎo)致早期AS斑塊形成的因素之一[15-16]。OSS已被證實(shí)可以通過各種因素導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，如三磷酸腺苷門控性嘌呤能離子通道型受體7(P2X7R)受OSS的影響，在血流模式紊亂的AS部位聚集。P2X7R將血管機(jī)械反應(yīng)與嘌呤能信號傳導(dǎo)整合在一起，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[17]。渦流依賴性機(jī)制促進(jìn)AS的起始以及斑塊破裂，因此，渦流代表了內(nèi)皮功能障礙和冠狀動脈疾病進(jìn)展的一種主要生物力學(xué)機(jī)制[18-19]。
2.2剪切力介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)改變對內(nèi)皮功能的影響表觀遺傳因素在調(diào)節(jié)剪切力介導(dǎo)的ECs生理功能、功能障礙和AS中起著至關(guān)重要的作用。脫氧核糖核酸(DNA)甲基化、組蛋白去乙酰化和基于核糖核酸(RNA)的機(jī)制是表觀遺傳調(diào)控的3種主要形式。
2.2.1剪應(yīng)力介導(dǎo)的DNA甲基化與內(nèi)皮功能障礙
OSS可以調(diào)節(jié)與內(nèi)皮基因表達(dá)和AS相關(guān)的DNA甲基化[20-21]。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)有幾種亞型，包括DNMT-1，DNMT-3a和DNMT-3b。在易發(fā)生AS的區(qū)域中可以觀察到DNMT-1的表達(dá)和DNA高甲基化。研究發(fā)現(xiàn)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，暴露于OSS下，ECs的DNMT-1信使RNA(mRNA)表達(dá)顯著增加[22]。使用5-氮雜-2'-脫氧胞苷(5-Aza-2'-deoxycytidine)抑制DNMT-1的表達(dá)后，觀察到OSS誘導(dǎo)的體外內(nèi)皮炎癥反應(yīng)減少，部分頸動脈結(jié)扎大鼠AS病變程度減輕。同時(shí)，研究表明DNMT-3a可通過OSS調(diào)節(jié)ECs功能[21]。OSS上調(diào)DNMT-3a，DNMT-3a可以與Kruppel樣因子-4(KLF-4)的啟動子結(jié)合，并誘導(dǎo)KLF4啟動子中胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)島的DNA甲基化，從而使KLF4的轉(zhuǎn)錄活性得到抑制。總的來說，OSS增強(qiáng)了DNMT-1和DNMT-3a的表達(dá)，導(dǎo)致ECs功能障礙，促進(jìn)細(xì)胞病理性增殖、誘發(fā)炎癥反應(yīng)和抑制一氧化氮(NO)生成[23]。
2.2.2剪應(yīng)力介導(dǎo)的組蛋白去乙酰化在內(nèi)皮功能障礙中的作用組蛋白去乙酰化是影響染色體包裝和DNA轉(zhuǎn)錄的常見修飾。組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的作用是使組蛋白上的ε-N-乙酰賴氨酸氨基酸去乙酰化，從而調(diào)節(jié)參與DNA復(fù)制或沉默的染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)[24]。HDAC在調(diào)節(jié)血液動力學(xué)誘導(dǎo)的ECs功能和功能障礙中發(fā)揮重要作用。OSS增強(qiáng)了Ⅰ類HDAC(HDAC-1，HDAC-2和HDAC-3)和Ⅱ類HDAC(HDAC-5和HDAC-7)的表達(dá)和核積累，以誘導(dǎo)ECs功能障礙。KLF-2和核轉(zhuǎn)錄因子-E2相關(guān)因子2(Nrf2)是介導(dǎo)抗炎和抗氧化反應(yīng)的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，控制著約70%的剪切力響應(yīng)基因[25]。OSS誘導(dǎo)的HDAC-1，HDAC-2和HDAC-3可以與Nrf2結(jié)合，抑制Nrf2與抗氧化反應(yīng)元件的結(jié)合，從而抑制抗氧化基因NAD(P)H醌氧化還原酶1(NQO1)基因的表達(dá)[26]。同時(shí)，OSS誘導(dǎo)的HDAC-3可與HADC-5和HADC-5-7協(xié)同作用，與肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(MEF2)結(jié)合并消除抗炎性KLF-2的表達(dá)。生理的LSS誘導(dǎo)Ⅲ類HDAC沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)的過表達(dá)，可以促進(jìn)NO的產(chǎn)生并拮抗ECs功能障礙[27]。
2.2.3剪切力介導(dǎo)的微小RNA(miRNA)與內(nèi)皮功能障礙表觀遺傳學(xué)調(diào)控的第3個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是miRNA和長鏈非編碼RNA(lncRNA)的作用[28]。病理剪切力調(diào)節(jié)的miRNA，可刺激增殖，誘發(fā)炎癥和氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致ECs功能障礙，相反，生理剪切力調(diào)節(jié)的miRNA，誘導(dǎo)的抗增殖、抗炎和抗氧化可拮抗ECs功能障礙。
在AS病變發(fā)展中，miRNA-21可能在易AS區(qū)域和保護(hù)區(qū)域均表達(dá)，并且可能具有完全不同的功能。miRNA-21響應(yīng)于LSS(15dyn·cm-2，24h)，有助于該剪切力增加NO的生物利用度并減少ECs凋亡，從而起到抗AS的作用[29]。已有研究表明miRNA-21在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)促凋亡基因人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的表達(dá)[30]。miRNA-21對PTEN表達(dá)的影響當(dāng)LSS提高miRNA-21的水平時(shí)最為明顯。miRNA-21過表達(dá)后，經(jīng)15dyn·cm-2的LSS干預(yù)24h的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)與靜止?fàn)顟B(tài)的HUVEC相比，PTEN降低的更明顯。這證明了該剪切力介導(dǎo)miRNA-21上調(diào)從而抑制ECs凋亡，其機(jī)制是通過增加蛋白激酶B(Akt)激活和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化來減少ECs凋亡[29]。相反，ZHOU等[20]發(fā)現(xiàn)OSS誘導(dǎo)的miRNA-21表達(dá)通過誘導(dǎo)黏附分子和單核細(xì)胞黏附而誘發(fā)ECs炎癥反應(yīng)。
2.3剪切力介導(dǎo)的機(jī)械敏感性離子通道對內(nèi)皮功能的影響研究機(jī)械信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)是深入了解剪切力介導(dǎo)的ECs功能改變和功能障礙的另一重要途徑。機(jī)械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的第一步是機(jī)械敏感性離子通道的開放。機(jī)械敏感性離子通道是感知剪切力的關(guān)鍵角色，又是在ECs中表達(dá)的快速機(jī)械感受器，在此，本研究主要關(guān)注與內(nèi)皮相關(guān)的機(jī)械敏感性陽離子通道。
2.3.1瞬時(shí)受體電位通道瞬時(shí)受體電位(TRP)通道是非電壓門控的陽離子通道，與多種細(xì)胞功能有關(guān)[31]。有至少10個(gè)TRP通道(TRPC1，TRPC5，TRPC6;TRPV1，TRPV2，TRPV4;TRPM3，TRPM7;TRPA1;TRPP2)被認(rèn)為是機(jī)械敏感性離子通道。研究表明，在AS雙向LSS的干預(yù)下(平均剪切力大小為0dyn·cm-2)，TRPC6和TRPV1的增加可能會進(jìn)一步加重血管ECs的炎癥反應(yīng)[32]。TRPV4調(diào)節(jié)血管ECs對機(jī)械刺激的反應(yīng)，抑制整合素連接激酶(ILK)或Akt信號通路會損害剪切力誘導(dǎo)的TRPV4通道向質(zhì)膜的移位[33]。TRPP2與初級纖毛的機(jī)械敏感功能有關(guān)，TRPP2表達(dá)減少導(dǎo)致小鼠ECs產(chǎn)生的NO減少[34]。TRPP2基因敲除導(dǎo)致ECs不能將細(xì)胞外剪切力轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號并影響NO合成[35]。
2.3.2Piezo離子通道Piezo通道家族包括Piezo1和Piezo2兩個(gè)基因和結(jié)構(gòu)相似的多通道跨膜蛋白。目前的研究表明，Piezo1和Piezo2在心血管發(fā)育及生理功能的調(diào)節(jié)上起著關(guān)鍵作用，并參與包括AS及高血壓在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生。Piezo2主要在觸覺上皮細(xì)胞(Merkel細(xì)胞)[36]和感覺神經(jīng)元[37]中表達(dá)。Piezo1廣泛存在于血管ECs和平滑肌細(xì)胞中，Piezo1可以被血液流動引起的剪切力及血壓升高時(shí)細(xì)胞膜的拉伸所激活。研究表明，LSS會激活Piezo1調(diào)節(jié)內(nèi)皮釋放NO，從而影響局部血管的張力，發(fā)揮抗AS的作用[38]。若ECs受OSS影響激活的Piezo1，則會通過NF-κB途徑促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展[39-40]。Piezo1是ECs的剪切力傳感器，Piezo1的缺失，會使細(xì)胞對剪切力反應(yīng)缺陷，導(dǎo)致細(xì)胞線性排列障礙、細(xì)胞遷移和成管能力受損[41]。短暫的剪切力刺激能夠激活內(nèi)皮Piezo1，增加其對選擇性激動劑Yoda-1的敏感性，低剪切力(4dyn·cm-2，24h)下培養(yǎng)的ECs會使這種敏感性受損。同時(shí)剪切力通過改變ECs中Piezo1通道的膜密度來影響其功能[42]。
3中藥抗剪切力損傷的研究進(jìn)展
AS既是心血管疾病的潛在病理基礎(chǔ)，更是全球心血管疾病高發(fā)病率、高死亡率的主要原因[43]。有效地應(yīng)用藥物預(yù)防及改善AS顯得尤為重要。因此，國內(nèi)學(xué)者充分發(fā)揮中醫(yī)辨證論治和中藥的優(yōu)勢，從文獻(xiàn)挖掘、人群調(diào)查、藥物篩選到動物實(shí)驗(yàn)開展了一系列研究，系統(tǒng)梳理中醫(yī)藥治療AS的經(jīng)驗(yàn)及用藥規(guī)律，篩選有效藥材與復(fù)方，采用多學(xué)科交叉的方法，將流體剪切力作為發(fā)病機(jī)制的新切入點(diǎn)，從修復(fù)剪切力介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷、拮抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等層面闡釋中藥的干預(yù)效應(yīng)。
3.1復(fù)方在剪切力介導(dǎo)的AS模型中的作用AS病位在脈，中醫(yī)可以將AS歸為“脈痹”的范疇。從中西醫(yī)不同角度理解AS的發(fā)病機(jī)制與治療，二者殊途同歸[44]。中醫(yī)認(rèn)為氣虛無力推動血液運(yùn)行，氣虛則血瘀，血瘀又可導(dǎo)致氣運(yùn)行不暢，二者相互影響，“氣血不和”發(fā)為此病，從西醫(yī)講可以理解為血流異常導(dǎo)致病理剪切力直接作用于血管ECs，引發(fā)內(nèi)皮功能障礙，損傷的內(nèi)皮因不能正常轉(zhuǎn)導(dǎo)剪切力的機(jī)械信號，使血流更加紊亂。因此，目前經(jīng)研究證實(shí)可以修復(fù)剪切力介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的中藥復(fù)方以調(diào)理氣血，固本培元的方劑為主，使血流與剪切力逐漸恢復(fù)到正常狀態(tài)，改善內(nèi)皮功能，從而發(fā)揮抗AS的作用。
針對現(xiàn)有的臨床與基礎(chǔ)研究，在中藥復(fù)方拮抗剪切力介導(dǎo)的AS性心腦血管疾病中，最具有代表意義的是以當(dāng)歸補(bǔ)血湯、通竅活血湯等為代表的中醫(yī)經(jīng)典方劑。當(dāng)歸補(bǔ)血湯出自李東垣《內(nèi)外傷辨惑論》，具有益氣生血之效。近年來，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)其對心腦血管疾病有一定的改善作用，可通過調(diào)節(jié)血流剪切力改善內(nèi)皮功能，從而拮抗AS。研究發(fā)現(xiàn)，通過單側(cè)頸總動脈套管術(shù)建立異常剪切力導(dǎo)致的AS動物模型，使用當(dāng)歸補(bǔ)血湯干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以有效調(diào)節(jié)血脂，改善血流變，提高血流速度，降低內(nèi)皮素-1(ET-1)的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)低剪切力區(qū)域血流剪切力，另外，當(dāng)歸補(bǔ)血湯還可以抑制細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)，血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)，氧化低密度脂蛋白受體-1(LOX-1)，NF-κB蛋白在低剪切力區(qū)域血管組織上的表達(dá)，從而減少炎癥反應(yīng)，延緩AS的形成[45]。在體外實(shí)驗(yàn)中，秦臻等[46-47]利用平行平板流動小室加載流體剪切力進(jìn)行HUVEC造模，發(fā)現(xiàn)ECs在正常剪切力作用下，隨時(shí)間的延長，NO分泌及eNOS表達(dá)呈平穩(wěn)增高的趨勢，當(dāng)生理性剪切力為1.2，2.4Pa時(shí)，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以顯著上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2(VEGFR-2)，eNOS的表達(dá)，維護(hù)了ECs功能和內(nèi)皮環(huán)境穩(wěn)態(tài)。而在低剪切力作用下，ECs在短期內(nèi)NO分泌增加，eNOS表達(dá)呈現(xiàn)應(yīng)激性上調(diào)，隨著時(shí)間的推移，細(xì)胞分泌NO和表達(dá)eNOS卻急劇降低，當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以促進(jìn)低剪切力作用下受損的ECs分泌NO，表達(dá)eNOS和VEGFR-2，部分逆轉(zhuǎn)ECs功能障礙，但效果遠(yuǎn)不及在生理剪切力作用下[46-47]。內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)作為ECs的前體細(xì)胞，參與ECs的修復(fù)與更新，當(dāng)歸補(bǔ)血湯還可通過激活NO/eNOS/Akt通路來改善低剪切力介導(dǎo)的EPC損傷，間接證明了其保護(hù)血管內(nèi)皮的作用[48]。王清任所創(chuàng)通竅活血湯是治療中風(fēng)病常用的經(jīng)典方劑，有臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)加味通竅活血湯治療的瘀血阻絡(luò)證椎基底動脈延長擴(kuò)張癥(VBD)患者比單純進(jìn)行基礎(chǔ)治療的患者管壁剪切力升高得更為明顯，加味通竅活血湯可改善患者椎動脈和基底動脈血流速度，改善血流量和管壁剪切力，使VBD患者椎動脈及基底動脈的低血流剪切力狀態(tài)得以改善，延緩AS的發(fā)展[49]。出自《太平圣惠方》卷十八的黃連飲子主治熱病，便痢無度，煩憤不安。在黃連飲子基礎(chǔ)上加大黃、蓮子心組成的加味黃連飲子是臨床治療冠心病的效方，王倩等[50]采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法篩選出加味黃連飲子可能通過賴氨酸專一性蛋白激酶(Src蛋白)調(diào)控流體剪切力與AS通路來治療冠心病，但這一機(jī)制尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的滲入和中藥復(fù)方制劑在臨床的廣泛應(yīng)用，目前，已有研究者發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊、麝香保心丸等有望通過恢復(fù)異常血流變與剪切力發(fā)揮抗AS的效應(yīng)。通心絡(luò)膠囊具有補(bǔ)氣活血、通絡(luò)止痛的功效，能夠降脂、抑制血小板聚集、抗炎、改善內(nèi)皮損傷，對ECs具有保護(hù)和修復(fù)作用[51]。王國良[52]發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)能夠減輕SD大鼠低剪切力引起的左側(cè)頸總動脈管腔狹窄和內(nèi)膜中層增厚，抑制白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和ICAM-1的mRNA表達(dá)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，CD68蛋白的表達(dá)，表明通心絡(luò)可能通過抑制炎癥因子的表達(dá)，減少巨噬細(xì)胞浸潤來發(fā)揮抗炎作用，改善低剪切力引起的血管重塑。麝香保心丸作為一種治療心血管疾病的傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，具有芳香溫通，開竅止痛，益氣強(qiáng)心的功效，可有效改善內(nèi)皮功能，抑制ECs凋亡，抗炎，延緩斑塊進(jìn)展[53-54]。研究發(fā)現(xiàn)，生理的LSS(15dyn·cm-2)可顯著提高麝香保心丸改善內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、黏附和體外成管能力的作用，縮短其修復(fù)內(nèi)皮損傷的周期，改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管形成[55]。銀丹心腦通軟膠囊是我國心腦血管疾病的常用藥，在動物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中具有活血化瘀、抗AS的作用。研究者采用低剪切力和高脂飲食相結(jié)合的方法建立大鼠AS模型，探析銀丹心腦通軟膠囊抗AS的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)銀丹心腦通軟膠囊與游泳的協(xié)同作用可以改善血管內(nèi)皮功能，血液循環(huán)，血液流變學(xué)參數(shù)和血脂水平，同時(shí)通過上調(diào)平滑肌22α蛋白(SM22α)促進(jìn)血管重塑[56]。中藥復(fù)方修復(fù)剪切力介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制見表1。
3.2中藥提取物在剪切力介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷中的作用中藥參蓮(SL)提取物為丹參和穿心蓮的中藥復(fù)方提取物，含丹參酮ⅡA3%，丹酚酸B38%，穿心蓮內(nèi)酯20%，具有活血化瘀、清熱解毒的功效。SL提取物在AS的發(fā)展進(jìn)程中具有抑制炎癥的作用[57-60]，可以局限AS斑塊面積，減輕病變程度[61-62]。周淑媛[63]發(fā)現(xiàn)SL提取物可能通過鈣離子依賴性途徑降低微絲肌動蛋白(F-actin)，肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)，Rho激酶(ROCK)，磷酸化肌球蛋白輕鏈/肌球蛋白輕鏈(p-MLC/MLC)的表達(dá)，抑制細(xì)胞骨架重排，從而改善低剪切力介導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙。中藥SL提取物與10dyn·cm-2的正常剪切力可能通過抑制NF-κB信號通路的活化進(jìn)而抑制黏附蛋白內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素(E-selection)的表達(dá)，抑制ECs的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮預(yù)防AS的效應(yīng)[64]。
中藥虎杖具有活血解毒、利濕退黃的功效，白藜蘆醇是虎杖中含量較高的一種二苯乙烯類化合物，研究證實(shí)白藜蘆醇具有良好的抗炎、抗氧化、抗衰老和血管保護(hù)等作用，因此被廣泛應(yīng)用于AS的輔助治療中[65]。白藜蘆醇和生理的流體剪切力相互作用，促進(jìn)ECs中雌激素受體-α(ER-α)依賴性有絲分裂，激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)，促進(jìn)ECs的增殖，從而促進(jìn)動脈損傷后的再內(nèi)皮化[66]。另外，白藜蘆醇可以通過抑制ERK/eNOSThr495磷酸化位點(diǎn)(eNOS-Thr495)通路緩解低剪切力誘導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[67]。
血栓通膠囊的主要成分為三七總皂苷(PNS)，是中藥三七中最主要的活性成分。PNS具有抗炎、抗氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡，抑制血小板聚集，抑制內(nèi)膜增生的作用[68-69]。血栓通膠囊可抑制低剪切力下血小板的黏附，發(fā)揮保護(hù)ECs的作用，其機(jī)制是抑制ECs中VCAM-1的表達(dá)及血栓素A2的分泌[70]。
靈芝三萜類化合物(GT)是靈芝的主要活性成分之一，靈芝三萜具有抗炎，抗腫瘤，抗人類免疫缺陷病毒，保肝等藥理作用[71-72]。GT可以通過消除OSS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來預(yù)防AS[73]，在頸動脈結(jié)扎小鼠灌胃2周靈芝后防止了新內(nèi)膜增厚，靈芝三萜類粗提取物可消除結(jié)扎誘導(dǎo)的新內(nèi)膜形成并抑制ET-1，血管性血友病因子(vWF)，單核細(xì)胞炎性蛋白-1(MCP-1)的表達(dá);在OSS干預(yù)下的HUVEC中測試了GT的抗炎活性，發(fā)現(xiàn)GT抑制了OSS誘導(dǎo)的促炎因子VCAM-1，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的表達(dá)。同時(shí)，研究者還在HUVEC中測試了GT的抗氧化活性，以對抗過氧化氫(H2O2)的侵害。GT減少H2O2施加的細(xì)胞超氧化物積累從而減輕了H2O2誘導(dǎo)的內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷和促AS反應(yīng)。
川芎嗪和丹酚酸B分別是中藥川芎和丹參的有效活性成分。既往的研究表明，川芎嗪和丹酚酸B可以抑制血小板聚集，減少血栓形成并改善微循環(huán)[74]。LI等[75]發(fā)現(xiàn)病理性高剪切力(3.0Pa)可以在短時(shí)間內(nèi)誘導(dǎo)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(rCMEC)的早期和晚期凋亡，川芎嗪，丹酚酸B及其二者組合可以減少高剪切應(yīng)力介導(dǎo)的rCMEC凋亡，并且川芎嗪和丹酚酸B之間存在協(xié)同作用。中藥提取物修復(fù)剪切力介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制見表2。
4展望
流體剪切力大小和方向的異常改變是AS病變發(fā)生的必要條件，與心血管疾病和AS易感性密切相關(guān)。在不同的剪切力介導(dǎo)下，通過表觀遺傳學(xué)途徑或機(jī)械敏感性陽離子通道調(diào)控ECs功能，進(jìn)而影響AS病理進(jìn)程。中醫(yī)藥治療AS的研究已取得一定成果，但仍需要繼續(xù)開展分子和基因?qū)用娴南到y(tǒng)研究，明確中醫(yī)藥抗AS的有效成分及作用靶點(diǎn)和機(jī)制，并開展大型臨床實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證其臨床療效。剪切力在AS病理中既可作為預(yù)測指標(biāo)，又可作為藥物靶點(diǎn)，為中醫(yī)藥治療AS的研究提供新的思路，如何繼續(xù)挖掘中醫(yī)藥治療優(yōu)勢，需要我們不斷思考并探索。——論文作者：張蕾1，劉佳麗1，藺琳1，李超1，李運(yùn)倫1，2，楊雯晴1*
